Синтез, хімічні та біологічні властивості нових функціоналізованих похідних 1(2)-аміно-9,10-антрацендіонів

Abstract

Дисертаційна робота присвячена розробці шляхів синтезу нових функціоналізованих сполук на основі 1(2)-аміно-9,10-антрацендіонів, вивченню їх хімічних властивостей, біологічної активності та пошуку ефективних біоактивних речовин серед синтезованих. Запропоновано метод N-ацилювання аміно- та діаміно-9,10-антрацендіонів в системі сильна карбонова кислота-тіоціанат амонію. Одержано ряд N-бензоїл-N’-тіосечовин 9,10-антрацендіону, на основі яких були розроблені підходи до синтезу нових N-(9,10-діоксо-9,10-дигідроантрацен-1-іл)-2-(N-бензоїліміно)тіазолів, [(5-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)аміно]-антрацен-9,10-діонів та [(1-бензоїл-1H-тетразол-5-іл)аміно]антрацен-9,10-діонів, 1,2,3-заміщених гуанідинів. Проведено синтез нових амінокислотних похідних 2-хлоро-N-(9,10-діоксо-9,10-дигідроантрацен-1-іл)ацетаміду та досліджено особливості тіоціонування 2-хлоро-N-(9,10-діоксо-9,10-дигідроантрацен-1(2)-іл)ацетамідів і продуктів їх перетворення. Проведено одержання нових (1H-пірол-1-іл)антрацен-9,10-діонів та гетероциклічних похідних 2-карбонілізотіоціанат-9,10-антрацендіону. Визначено перспективні напрямки експериментальних досліджень для нових 1(2)-амінофункціоналізованих похідних 9,10-антрацендіону з гетероциклічними і амінокислотними фрагментами на основі результатів комп’ютерного прогнозування. Проведений молекулярний докінг нових похідних 9,10-антрацендіону виявив сполуки з високим ступенем афінітету до сімейства рецепторних тирозинкіназ тромбоцитарного фактору росту PDGF. Експериментальним біологічним скринінгом серед синтезованих нових сполук виявлені речовини з високою бактерицидною, фунгіцидною, антиоксидантною, тирозинкіназною активностями. Диссертационная работа посвящена разработке путей синтеза новых функционализированных соединений на основе 1(2)-амино-9,10-антрацендионов, изучению их химических свойств, биологической активности и поиску эффективных биоактивных веществ среди синтезированных. Предложен метод N-ацилирования амино- и диамино-9,10-антрацендионов в системе сильная карбоновая кислота - тиоцианат аммония. Получен ряд новых N-бензоил-N'-тиомочевин 9,10-антрацендионов, на основе которых были разработаны подходы к синтезу новых N-(9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил)-2-(N- бензоилимино)тиазолов, [(5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)амино]антрацен-9,10-дионов, [(1-бензоил-1H-тетразол-5-ил)амино]антрацен-9,10-дионов и 1,2,3-замещенных гуанидинов. Проведен синтез перспективных аминокислотных производных 2-хлор-N-(9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1-ил)ацетамида и исследованы особенности тиоцианирования 2-хлор-N-(9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1(2)-ил)ацетамида и продуктов его превращения. Получены новые (1H-пиррол-1-ил)антрацен-9,10-дионы и гетероциклические производные 2-карбонилизотиоцианат-9,10-антрацендиона. Определены перспективные направления экспериментальных исследований новых 1(2)-аминофункционализированных производных 9,10-антрацендиона с гетероциклическими и аминокислотными фрагментами на основе результатов компьютерного прогнозирования. Проведенный молекулярный докинг новых производных 9,10-антрацендиона показал соединения с высокой степенью аффинитета к семейству рецепторных тирозинкиназ тромбоцитарного фактора роста PDGF. Экспериментальным биологическим скринингом среди синтезированных новых соединений выявлены вещества с высокой бактерицидной, фунгицидной, антиоксидантной, тирозинкиназной активностями. The thesis is devoted to development of ways of synthesis of new compounds based on functionalized 1(2)-amino-9,10-anthracenediones, and study of their chemical properties, biological activity and the search for effective biological active substances among the synthesized substances. The new method of N-acylation by the system strong carboxylic acid and ammonium thiocyanate of 1(2)-amino- and diamino-9,10-anthracenediones was suggested. The N-benzoyl-N'-thioureas of 9,10-anthracenediones were obtained, and based on them the new approaches to synthesis of the N-(9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-1-yl)-2-(N-benzoylimino)thiazoles, [(5-phenyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)amino]anthracene-9,10-diones and [(1-benzoyl-1H-tetrazol-5-yl)amino]anthracene-9,10-diones and 1,2,3-substituted guanidines based on N-benzoyl-N'-thioureas of 9,10-anthracenediones were developed. The synthesis of the new amino acid derivatives of 2-chloro-N-(9,10-dioxo-9,10- dihydroanthracene-1-yl)acetamide was carried out, and the features of thiocyanation of 2- chloro-N-(9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-1(2)-yl)acetamides and products of their transformation were investigated. The formation of N-(9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-1-yl)-2-thiocyanateacetamide by refluxing in acetone or heating in DMSO up to 130 0C was defined. The mixture of N-(9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-1-yl)-2-hydroxyacetamide, 3Hnaphtho[ 1,2,3-de]-quinolin-2,7-dione and N-(9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-1-yl)-2-(methylthio)acetamide by heating above 130 0C in DMSO was obtained. Modification of the active methylene group of 2-[(4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)amino]anthracene-9,10-dione, obtained as the result of spontaneous Dimroth rearrangement, by aromatic aldehydes under the terms of Knovenagel reaction was carried out. The convenient way of synthesis of new (1H-pyrrol-1-yl)anthracene-9,10-diones based on 1(2)-amino-9,10-anthracenediones under iodine-catalyzed Clauson-Kaas reaction was shown. Heterocyclic derivatives of 2-carbonylisothiocyanate-9,10-anthracenedione were synthesized. Promising areas of experimental studies, primarily on the antibacterial, antifungal, antioxidant and antitumor activities, based on results of the study of the synthesized compounds by in silico using PASS Online and GUSAR programs were identified. The compounds with high affinity to the tyrosine kinase receptor family of platelet-derived growth factor (PDGF) among the new derivatives of 9,10-anthracenediones with heterocyclic and amino acid fragments, which may indicates as a probable mechanism of implementation of antitumor activity, using molecular docking study were identified. Active compounds among N-acylated and pyrroles of 1(2)-amino-9,10-anthracenediones, amino acid derivatives of 2-chloro-N-acetamide and heterocyclic derivatives of 2-acylisothiocyanate of 9,10-anthracenediones with the exact effective concentrations of antimicrobial activity by in vitro studies were determined. The compounds with anti- or prooxidant activity among the amino acid derivatives of 2-chloro-N-(9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-1-yl)acetamide and N-(9,10-dioxo- 9,10-dihydroanthracene-1-yl)-2-(N-benzoylimino)thiazoles by the study of oxidative stress were identified. Membrane-binding inhibitors of tyrosine protein kinases among the investigated functionalized compounds based on 1(2)-amino-9,10-anthracenediones with benzoylthiourea, thiazole, triazole and amino acid fragments were identified.