Естери 4-формілпіразол-3-карбонових кислот у синтезі нових функціональних та конденсованих похідних піразолу

Abstract

Дисертація присвячена розробленню методів синтезу естерів 4-формілпіразол- 3-карбонових кислот і одержанню на їх базі нових функціональних та конденсованих похідних. Удосконалений варіант синтезу естерів 4-формілпіразол- 3-карбонових кислот та запропоновані ефективні підходи до їх функціональних похідних, синтетичний потенціал яких використаний для отримання нових типів конденсованих піразоло [4,3-d]піримідинів, тієно[3,4-с]піразолонів, піразоло[3,4-e][1,2,3]триазоло [1,5-а][1,3]діазепінів, піразоло[3,4-d][1,3]оксазинів та гібридних систем. Серед низки синтезованих 5-[(1-арил-1Н-піразол-4-іл)метилен]-2-тіоксо-1,3- тіазолідин-4-онів, N-алкіл (диметилалкоксиацетиламонійхлорид)-N 4- ]- (гідроксиметил)-1Н-піразол-3-іл]сечовин, 4-[(3-етоксикарбоніл)-4-піразоліл]-1,4- дигідро-3,5-піридиндикарбоксилатів та 4-[(3-етоксикарбоніл)-4-піразоліл]-3,4- дигідропіримідин-5-карбоксилатів знайдені речовини із гіпоглікемічною, бактерицидною та протигрибковою активністю відповідно. Диссертация посвящена разработке методов синтеза эфиров 4-формилпиразол-3-карбоновых кислот и получению на их основе новых функциональных и конденсированных производных, важных как объектов для химических и биологических исследований. Реакция одновременного окисления и омыления эфиров 4-формилпиразол-3-карбоновых кислот перекисью водорода в щелочной среде предложена в качестве удобного метода синтеза 3,4-пиразолдикарбоновых кислот. Фторированием альдегидной группы этиловых эфиров 4-формилпиразол-3-карбоновых кислот диэтиламиносульфуртрифторидом разработан препаративно удобный способ получения эфиров 4-дифторометил-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот, щелочным гидролизом которых получены соответствующие кислоты. Разработан еффективный метод синтеза 2,4-дигидро-6Н-тиено[3,4-с]пиразол-6-онов путём последовательной перефункционализации 4-хлорметильной группы эстеров 4-формилпиразол-3-карбоновых кислот в меркаптометильную с дальнейшей внутримолекулярной циклоконденсацией. Показано, что эфиры 1-арил-4-изоцианатопиразол-3-карбоновых кислот являються удобными строительными блоками для синтеза потенциально биологически активних 6-алкил-2-арил-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7(4Н,6Н)-дионов. Тандемной конденсацией етиловых эфиров 4-(азидометил)пиразол-3- карбонових кислот из цианацетамидами осуществлён однореакторный синтез производных ранее неизвестной гетероциклической системы пиразоло[3,4-е] [1,2,3]триазоло[1,5-а][1,3]диазепинов. Трёхкомпонентной циклоконденсацией этил 4-формилпиразол-3- карбоксилатов с этилацетоацетатом и аммония ацетатом или мочевиной синтезированы соответсвенно 4-[(3-етоксикарбонил)-4-пиразолил]-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилаты и 4-[(3-етоксикарбонил)-4-пиразолил]-3,4-дигидро-пиримидин-5-карбоксилаты, которые проявляют антимикробные свойства. Установлено, что эфиры 4-гидроксиметилпиразол-3-карбоновых кислот через стадию in situ генерированых 4-гидроксиметил-3-изоцианатопиразолов и пиразолооксазинонов могут быть использованы для синтеза 1-алкил(арил)-3-[4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевин. Алкилированием N-диметиламиноалкил-N 4- ]-׳ (гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевин эфирами хлоруксусной кислоты получены N-алкил(диметилалкокси-ацетиламмонийхлорид)-N 4- ]-׳ (гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевины с выраженой антимикробной активностью. Синтезированы новые гибридные структуры из пиразольного и тиазолидинового циклов - 5-[(1-арил-1Н-пиразол-4-ил)метилен]-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-оны, которые вызывают гипогликемический дозозависимый эффект у мышей, существенно привышающий сахаропонижающее действие референтного препарата пиоглитазона. This dissertation is dedicated to the development of synthesis methods of 4-formylcarboxylic acids esters and producing of new functional and fused derivatives based on these compounds. A variant of 4-formylpyrazole-3-carboxylic acids esters synthesis was improved, and effective approaches to their functional derivatives were proposed. The synthetic potential of these derivatives was used to produce new types of fused pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, thieno[3,4-с]-pyrazolones, pyrazolo[3,4-e][1,2,3]triazolo [1,5-а][1,3]diazepines, pyrazolo[3,4-d][1,3]oxazines, and hybrid systems. Among the series of synthesized 5-[(1-aryl-1Н-pyrazole-4-yl)methylene]-2-thioxo-1,3-thiazolidine-4-ones, N-alkyl(dimethylalkoxyacetylammonium)-N 4- ]-׳ (hydroxylmethyl)-1Н-pyrazole-3-yl]ureas, 4-[(3-ethoxycarbonyl)-4-pyrazolyl]-1,4-dihydro-3,5-pyridinedi-carboxylates, and 4-[(3-ethoxycarbonyl)-4-pyrazolyl]-3,4-dihydropyrimidine-5-carboxylates compounds with hypoglycemic, bactericidal, and antifungal activity were found.