Реакції нафтохінонів з фосфоровмісними нуклеофільними реагентами

Abstract

Дисертаційна робота присвячена синтезу, розробці препаративних методик та вивченню біологічної активності нових амінофосфонових та фосфоровмісних СН-кислот. Розроблено методи синтезу нових біологічно активних фосфоровмісних похідних 1,2- та 1,4-нафтохінонів. Встановлено перебіг взаємодії 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону з триетиламіном, будову їх донорно-акцепторного комплексу та на модельній реакції – оптимальні умови реакції нуклеофільного заміщення в ряду 1,2- і 1,4-нафтохінонів з фосфоровмісними моно- та бісамінофосфоновими та фосфоровмісними СН-кислотами. Розроблено прості та зручні препаративні методики синтезу нових фосфоровмісних похідних 1,2- та 1,4-нафтохінонів. За програмою PASS визначено основні напрями експериментальних біологічних досліджень на бактерицидну, фунгіцидну, протипухлинну, цитотоксичну та інші види активності, а молекулярний докінг показав спорідненість нафтохінонів до рецепторів епідермального фактору росту EGER. Диссертационная работа посвящена синтезу, разработке препаративных методик и изучению биологической активности новых аминофосфоновых и фосфорсодержащих СН-кислот. Разработаны методы синтеза новых биологически активных фосфорсодержащих производных 1,2- и 1,4-нафтохинонов. Установлено, взаимодействие 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона с триэтиламином приводит к образованию смеси продуктов реакции, из которых четыре основных были выделены и идентифицированы. Изучено строение донорно-акцепторного комплекса 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона с триэтиламином. На модельной реакции изучены оптимальные условия нуклеофильного замещения в ряду 1,2- и 1,4-нафтохинонов с фосфорсодержащими моно- и бисаминофосфоновыми и фосфорсодержащими СН-кислотами. Показано, что амино(моно- и бис)фосфоновые кислоты образуют продукты нуклеофильного замещения атома хлора или сульфогруппы 1,4- и 1,2-нафтохинонов на аминофосфорсодержащий фрагмент, а продукты взаимодействия 1,2-нафтохинона с первичными амино(моно- и бис)фосфонатами поддаются изомерным превращениям: в кислой среде они существуют в 1,2-хиноновой форме, а в щелочной – в 1,4-хинониминной. В реакциях 1,2-нафтохинонов с фосфорсодержащими СН-кислотами наблюдается высокая селективность с участием наиболее мягкого 4С-атома. Разработаны простые и удобные препаративные методики синтеза новых фосфорсодержащих производных 1,2- и 1,4-нафтохинонов. С помощью программы PASS определены основные направления экспериментальных биологических исследований на бактерицидную, фунгицидную, противоопухолевую, цитотоксическую и другие виды активностей, а проведенный молекулярный докинг показал сродство синтезированных производных нафтохинона к рецепторам эпидермального фактора роста EGER. Проведенные исследования острой токсичности показали, что синтезированные соединения относятся, в основном, к низко токсичным, так как их LD50 находится в пределах 650-900 мг/кг. Thesis is devoted to synthesis, development of preparative methods and study of biological activity of new aminophosphonic and phosphoruscontaining CH-acids. Methods of synthesis of new biologically active derivatives of phosphoruscontaining 1,2- and 1,4-naphthoquinone were elaborated. Passing of interaction of 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone with triethylamine, the structure of their donor-acceptor complex and on a model reaction - optimal conditions for nucleophilic substitution reactions in a order of 1,2 - and 1,4-naphthoquinones with phosphoruscontaining mono- and bisaminophosphonic and phosphoruscontaining CH-acids were established. A simple and convenient methods of the synthesis of new phosphoruscontaining derivatives of 1,2- and 1,4-naphthoquinones were elaborated. The main directions of experimental biological research on the bactericidal, fungicidal, antitumor, cytotoxic and other types of activity were defined by the program PASS and molecular docking showed the affinity of naphthoquinones to receptors of epidermal growth factor EGER.